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Actualización en insuficiencia cardíaca Viejos y nuevos conceptos sobre el tratamiento con antialdosterónicos PDF Imprimir E-mail

Vamos a referirnos en estas líneas a avances en el conocimiento del rol de la aldosterona en el continuo cardiovascular, la utilidad de los antialdosterónicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y específicamente al estudio EMPHASIS, publicado el año pasado (N Engl J Med 2011; 364: 11-21), que parece extender el espectro de pacientes beneficiarios de dicho tratamiento.


CONCEPTOS FISIOPATOLÓGICOS

Como sabemos la aldosterona es producida a nivel de la corteza suprarrenal. Son distintos los factores que inducen su formación: la angiotensina II, el aumento de los niveles de potasio plasmático y la hormona ACTH son los estímulos tradicionalmente reconocidos. A ellos se suman, especialmente en el contexto de obesidad y síndrome metabólico, un factor lipídico que induce la producción de aldosterona y la hiperinsulinemia, como estímulos de reconocimiento más reciente.

En lo que tiene que ver con la síntesis, vale la pena recordar que aldosterona y cortisol tienen antecedentes comunes y que en la síntesis de ambos intervienen enzimas altamente homólogas.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ALDOSTERONA

Sabemos que la aldosterona actúa a nivel de células epiteliales, por ejemplo en el colon, en la parótida y en el riñón, donde favorece la reabsorción de sodio, actuando sobre canales de sodio amiloride sensibles, de lo que resulta una absorción pasiva de sodio; pero actúa además sobre una ATPasa sodio potasio dependiente, favoreciendo entonces de esta manera, el pasaje activo de sodio al intersticio.

Para generar estos efectos la hormona interactúa con un receptor mineralocorticoide. Esta interacción genera alteraciones a nivel del núcleo celular, con efectos sobre la transcripción genética y la inducción de síntesis proteica. Este mecanismo de acción se denomina genómico. Los efectos genómicos requieren por lo menos de una hora para manifestarse.

Existe una visión más moderna de la acción de la aldosterona que reconoce que la misma no se origina solamente en la corteza suprarrenal sino que existen sistemas locales que favorecen la producción de aldosterona a nivel del endotelio y del músculo liso vascular en distintas partes de la economía. Se reconoce además que la aldosterona tiene no solamente mecanismos genómicos sino también mecanismos no genómicos. Estos últimos requieren menos tiempo para hacerse evidentes – aproximadamente 15 minutos – y están mediados por diversos mensajeros. Sus efectores son los canales de potasio, proteínas involucradas en el transporte de electrolitos, balance de fluidos y metabolismo del calcio. El mecanismo no genómico reconoce también efectores no epiteliales como, por ejemplo, el músculo liso. Es el caso que cuando pasamos de la posición supina a la posición de pie y bruscamente se produce una caída de la presión arterial, hay un aumento rápido en la producción de aldosterona a nivel extra adrenal y por mecanismo de acción no genómico, la aldosterona genera vasoconstricción.

Repetimos entonces: mecanismos genómicos que demandan más tiempo y que tienen que ver con el transporte de sodio, mecanismos no genómicos que actúan en diferentes efectores y que se dan en forma mucho más rápida.

EFECTOS DE LA ALDOSTERONA

La aldosterona genera efectos extra cardiovasculares y cardiovasculares.

Entre los primeros se encuentran la retención de sodio que promueve la aparición de edema, la pérdida de potasio y magnesio que favorece la aparición de arritmia ventricular, efectos a nivel del sistema nervioso central que tienen que ver con la regulación de la tensión arterial, la sensación de sed – característica de la insuficiencia cardíaca -, el apetito de sal y, como se ha visto últimamente en animales de experimentación, mecanismos de aprendizaje.

Los efectos cardiovasculares de la aldosterona son variados.

Promueve un aumento del tono vascular por diferentes mecanismos: genera aumento de la respuesta a las catecolaminas, genera up regulation de los receptores en la angiotensina II e induce además una disminución de los niveles de óxido nítrico. Por otra parte, está vinculada con la disminución de la sensibilidad de los baroreceptores carotídeos. Como sabemos, los mismos generan una inhibición tónica del sistema nervioso simpático a nivel central. Al disminuir la sensibilidad de los baroreceptores, se libera al tono simpático de esta restricción y hay por lo tanto un incremento del mismo. Por ello, los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen frecuencia cardíaca persistentemente elevada y presentan vasoconstricción sistémica. La disminución de la sensibilidad de los baroreceptores tiene que ver, además, con la aparición de arritmia ventricular.

La aldosterona debe ser vista también como un potente agente pro inflamatorio. Induce un estado de inflamación sistémica a nivel perivascular e intersticial. Genera colágeno génesis y fibrosis y favorece por lo tanto el remodelado cardíaco y vascular. La inflamación sumada a la fibrosis peri vascular e intersticial tiene que ver con la disminución de la capacidad de vasodilatación periférica y también con la disfunción diastólica, inducida justamente por el aumento de tejido de contenido fibroso a nivel del intersticio miocárdico.

Por último, promueve un incremento de la resistencia a la insulina y disfunción endotelial, ya que genera disminución en los niveles de óxido nítrico; y, por otra parte, favorece la aparición de fenómenos trombóticos al aumentar los niveles del inhibidor del activador tisular del plasminógeno.

Vale la pena recordar que los cambios vasculares que induce la aldosterona son independientes de la tensión arterial. Por eso, los pacientes que tienen hiperaldosteronismo y son hipertensos, a igual nivel de presión arterial que un hipertenso esencial, tienen mayor riesgo de accidente cerebro vascular y de hipertrofia ventricular izquierda.

EL ESCAPE DE ALDOSTERONA

Un fenómeno que debe tenerse en cuenta es el escape de aldosterona que parece estar en la base de la comprensión de los mecanismos por los cuales los antialdosterónicos generan efectos beneficiosos en los hipertensos y en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

El escape de aldosterona tiene que ver con un aumento de la producción de la misma en los pacientes tratados crónicamente con inhibidores de enzima convertidora. Las razones son varias.

Cuando un paciente es medicado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, al disminuir la producción de angiotensina II, disminuye la producción de aldosterona. Pero luego de un tiempo los niveles de aldosterona vuelven a subir. Esto tiene que ver, en principio, con el escape de angiotensina II, ya que la reducción de los niveles de la misma lleva a un aumento reflejo en la producción de renina. Este aumento sobrepasa el efecto del inhibidor de la enzima convertidora y, por lo tanto, aumentan los niveles de angiotensina II, y por ende los de aldosterona.

Otro factor responsable del escape de aldosterona es el aumento del potasio plasmático atribuible al tratamiento con betabloqueantes e inhibidores de enzima convertidora, y a la disfunción renal tan frecuente en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Por último, en la insuficiencia cardíaca, por activación del eje córtico suprarrenal, aumentan los niveles de ACTH, y eso lleva también a un aumento de la producción de aldosterona.

IMPLICANCIAS CLÍNICAS DE LA ELEVACIÓN DE LA ALDOSTERONA Y SU ANTAGONISMO.

Por todas las razones mencionadas se comprende que la elevación de la aldosterona está vinculada con mayor riesgo de desarrollar hipertensión arterial, accidente cerebro vascular, insuficiencia renal, síndrome metabólico y desde ya, insuficiencia cardíaca.

Y es justamente, en el contexto de la insuficiencia cardíaca, donde más se han demostrado los efectos beneficiosos del tratamiento con antialdosterónicos.

Hace más de 10 años se conocieron los resultados del estudio RALES (N Engl J Med 1999; 341: 709-717), llevado a cabo en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. En dicho estudio, la espironolactona, en dosis promedio de 25 mg día generó una marcada disminución de la mortalidad (17% al año vs 23 % en la rama placebo). Fue tal la fuerza de este estudio que el tratamiento antialdosterónico es una indicación clase I B para pacientes con insuficiencia cardíaca con baja fracción de eyección y CF III-IV.

Posteriormente se conocieron los resultados del estudio EPHESUS (N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321), en pacientes con infarto agudo de miocardio con baja fracción de eyección (menor de 40%), diabéticos o que hubieran cursado su infarto con insuficiencia cardíaca. La droga empleada en este caso fue la eplerenona, que a diferencia de la espironolactona es más selectiva por el receptor mineralocorticoide y tiene menos efectos adversos (ginecomastia y mastodinia, vinculados con el antagonismo de hormonas sexuales). En este estudio, el tratamiento antialdosterónico se tradujo en reducción de la mortalidad (de 14 a 12% al año), así como de los otros puntos finales (internación por insuficiencia cardíaca, etc.).

En principio, entonces, tienen indicación clara de antialdosterónicos en el contexto de insuficiencia cardíaca, los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, clase funcional III-IV con baja fracción de eyección, y los pacientes post infarto agudo de miocardio con baja fracción de eyección, diabéticos o complicados con insuficiencia cardíaca. Se excluyen aquellos con disfunción renal significativa o que presenten hiperkalemia.

EL ESTUDIO EMPHASIS

Un punto que siempre generó discusión es si, teniendo en cuenta los efectos adversos que genera la aldosterona y cómo la misma está vinculada a la progresión de la insuficiencia cardíaca, era necesario esperar para iniciar tratamiento antialdosterónico a que los pacientes se encontraran en clase funcional III-IV, o si en realidad el tratamiento no debía ser más precoz.

El estudio EMPHASIS se planteó justamente para demostrar que los antialdosterónicos, específicamente la eplerenona, serían útiles en pacientes con insuficiencia cardíaca y mejor clase funcional, es decir pacientes no tan graves como los del estudio RALES.

Seleccionó pacientes en clase funcional II que tuvieran, al menos, 55 años de edad y una fracción de eyección menor o igual al 30%. Si los pacientes tenían fracción de eyección entre 30 y 35%, se requería que su QRS tuviera una duración mayor de 130 mseg como expresión de mayor daño miocárdico. Se pedía que los pacientes tuvieran una internación en los últimos seis meses de causa cardiovascular; de no ser así tenían que tener un nivel de NT pro BNP mayor de 500 pg/ml en hombres y 750 pg/ml en mujeres. Excluyó a pacientes que tuvieran kalemia mayor de 5 meq/l o clearence de creatinina menor a 30 ml/min. Los pacientes fueron adjudicados aleatoriamente a recibir eplerenona o placebo. En los pacientes con clearence de creatinina mayor o igual a 50 ml/min se comenzaba con una dosis diaria de 25 mg el primer mes, que debía subirse luego a 25 mg. cada 12 horas. En los pacientes con clearence entre 30 y 49 ml/min, en cambio, se comenzó con 25 mg día por medio y se alcanzó una dosis máxima de 25 mg día.

El punto final primario del estudio fue muerte cardiovascular más internación por insuficiencia cardíaca. Se entendió que los pacientes de la rama placebo iban a tener un 18% de eventos por año y se hipotetizó una reducción relativa del 18% en la rama eplerenona. Era necesario entonces incluir 2584 pacientes, trabajando con un poder estadístico del 80% y un valor de p<0.05.

¿Qué fue lo que sucedió? La tasa de eventos en la rama placebo no fue tan alta como se esperaba. Por ello, se decidió por una enmienda subir el número de pacientes a 3100. Pero el efecto de la droga fue más potente que lo esperado, razón por la cual en mayo de 2010 un análisis interino sugirió terminar el estudio cuando habían sido reclutados 2737 pacientes en 29 países. Su edad promedio era de 68 años, en su mayoría eran hombres y casi el 70% de etiología isquémica. El 30% eran diabéticos, y un 52% había sido internado específicamente por insuficiencia cardíaca. La fracción de eyección promedio era 26%.La cuarta parte de los pacientes tenía un QRS ancho. La función renal estaba relativamente preservada y el tratamiento con las drogas usuales para la insuficiencia cardíaca: betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora, bloqueantes de receptores de angiotensina y diuréticos, se dio en elevada proporción de los pacientes. La dosis que se alcanzó al final del estudio de droga o placebo estuvo en el orden de 39 a 40 mg.

La mediana de seguimiento fue de 21 meses. Hubo una reducción muy significativa del punto final primario, 25.9% en la rama placebo, 18.3% en la rama eplerenona, (HR 0.63, IC 95% 0.54-0.74). De manera entonces que la reducción del riesgo no fue el 18% que esperaban sino un 37% y, así, sucesivamente para cada uno de los puntos finales secundarios la reducción fue siempre claramente significativa, oscilando entre el 24 y el 40%. La separación de las curvas de sobrevida para el punto final primario fue precoz, casi desde el inicio mismo del estudio. Si nos referimos específicamente a mortalidad, las curvas separan luego del primer año.

Respecto de los eventos adversos en una y otra rama, no hubo diferencia significativa. Incluso, cuando nos referimos específicamente a aquellos que llevaron a abandono del tratamiento adjudicado, hubo tendencia a que la tasa fuera mayor en la rama placebo (16.2 % vs. 13.8% en la rama eplerenona).

Como era de esperar hubo más hiperkalemia (potasio > 5.5 meq/l) en la rama eplerenona (11.8 % vs. 7.2% en el placebo) y en cambio, más hipokalemia en la rama placebo (11.2 % vs. 7.5% con eplerenona).

COMENTARIO FINAL

Hemos revisado algunos conceptos fisiopatológicos vinculados a la importancia de la aldosterona en el continuo cardiovascular y específicamente en la insuficiencia cardíaca.

El estudio EMPHASIS nos señala que podemos extender la indicación de tratamiento antialdosterónicos a pacientes menos graves que los del estudio RALES, que no debemos esperar a que los pacientes estén en clase funcional III-IV. Sin embargo, debemos recordar también que los pacientes del estudio EMPHASIS no representan la totalidad de los pacientes en clase funcional II. Estamos hablando de pacientes añosos con una fracción de eyección claramente reducida, y que tienen evidencia adicional de daño ventricular o deterioro clínico: una internación por causa cardiovascular en los últimos seis meses, fracción de eyección claramente reducida, QRS ancho, elevados niveles de NT pro BNP. Por eso, repetimos: los pacientes del estudio no representan a todos aquellos en clase II que vemos habitualmente, pero el EMPHASIS demuestra que el tratamiento antialdosterónico debe ser precoz en muchos pacientes, que, estando aún en clase II, tienen manifestaciones de severidad de enfermedad. Nuevos estudios o el consenso de expertos determinarán si en el futuro, y más allá de especulaciones fisiopatológicas, deberemos extender el tratamiento antialdosterónico a todos los pacientes con baja fracción de eyección. Digamos por último que en el caso de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada no hay conducta definida y la evidencia disponible es sin duda mucho menor. Recordemos que no hay hasta la fecha ninguna evidencia de que el tratamiento con antagonistas neurohormonales mejore el pronóstico. Probablemente el estudio TOPCAT, con espironolactona vs. placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica, actualmente en desarrollo, ayudará a tener conceptos más claros sobre la verdadera utilidad de tratar a dichos pacientes.

 

 
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